Псориаз и иммунитет

Исполняем тайные желания

«24 K THE SECRET» заменяет Вам несколько дорогостоящих косметических операций. Уникальный фитокрем поможет избавиться от целлюлита, позволит значительно сократить объемы тела ЗА ОДИН СЕАНС , сделать кожу более упругой, бархатистой и подтянутой.

Полное восстановление после травмирования или значительное улучшение наблюдается при следующем использовании:

— реабилитация и профилактика мышц при резких, сверх запланированных, нагрузках;

— все виды болей мышц, сухожилий и суставов в результате переутомлений;

— реабилитация и профилактика ревматических болей;

— реабилитация и профилактика суставных травм и болей, в том числе застарелых;

— артроз, артрит, бурсит;

— ревматоидный и травматический артрит;

— реабилитация коллоидных рубцов послеоперационная;

— целлюлит и восстановление кожи после резкого похудания, растяжки.

Улыбка Клеопатры! Вы неотразимы!

Останавливает кровотечение дёсен и запах гниения изо рта.

Лучшие разработки израильских лабораторий! Звоните нам +7 4912 996774 При покупке ТРЕХ банок Секрет 24го Карата эксклюзивный массажный крем в подарок !

В последнее время отмечается тенденция к неуклонному росту псориаза среди населения. Дело в том, что в 70 % случаев предрасположенность к псориазу передается по наследству. В некоторых странах эта цифра достигает 90 %.

Псориаз уже изменил образ жизни 250 миллионов человек по всему земному шару. Распространенность заболевания в Российской Федерации около трех процентов (примерно четыре миллиона человек). При этом чаще всего заболевают люди трудоспособного возраста, для многих из которых псориаз становится трагедией. Растет частота осложнений и тяжелых форм — псориатической эритродермии, псориатического артрита, пустулезного псориаза. Ладонно — подошвенный псориаз мешает выполнять профессиональные обязанности.

В основе возникновения псориаза лежит несколько причин. В качестве главных можно назвать обменные нарушения, сбои в работе эндокринной системы и иммунные нарушения. Два основных процесса порождают псориатические высыпания — это воспаление и ускоренное деление клеток. За них отвечает наш иммунитет.

Человеческая кожа — уникальный иммунологический барьер, спасающий нас от агрессивных факторов окружающей среды. При ежедневном повреждении кожные клетки быстро изнашиваются. Необходимо обновление — старые ороговевшие клетки отслаиваются, на их место заступают молодые из более глубоких слоев. Чтобы полностью обновиться, коже необходимо около месяца. При псориазе кожа обновляется каждые четыре дня.

Что заставляет этот процесс ускориться? Псориаз можно назвать аутоиммунным заболеванием. Лимфоциты (клетки иммунной системы) повреждают клетки кожи, принимая их за чужеродные. Они продуцируют особые вещества, вызывая воспалительную реакцию. Именно хроническое воспаление заставляет кожу при псориазе обновляться в пять раз быстрее.

Почему же заболевания, сопровождающиеся выраженным иммунодефицитом, как, например, СПИД, не способствуют излечению от псориаза? В литературе описано несколько подобных прецедентов, однако СПИД чаще способствует развитию осложнений псориаза (пустулезный псориаз).

Почему это происходит, и что заставляет активизироваться лимфоциты — головоломка вековой давности. Лечение псориаза, направленное на подавление иммунитета, угнетает иммунные клетки не только кожи, но и всего организма в целом. Отсюда склонность к простудным и инфекционным заболеваниям, которые сами обостряют псориаз. Возникает замкнутый круг. Необходим препарат, подавляющий процесс воспаления и снижающий избыточную активность лимфоцитов в коже. Казалось бы, чего проще. Такие медикаменты давно уже изобретены. Проблема в том, что большая часть из них обладает массой побочных эффектов, токсичностью или не имеют направленности действия, губя всю иммунную систему.

При тяжелых формах псориаза используют метотрексат и циклоспорин, лекарства, которые применяют в химиотерапии при раковых заболеваниях. Можете представить себе урон, наносимый подобными препаратами? Амевив и ремикейд усиливают восприимчивость организма к другим инфекциям. У гормональных стероидных препаратов множество побочных эффектов. Но пока это единственный способ помочь больным пустулезным генерализованным псориазом, псориатической эритродермией, которые при определенных условиях могут стать жизнеугрожающими состояниями; снять болевой синдром, вызываемый хроническим воспалением при псориатическом артрите.

Есть один выход — используя вышеуказанные препараты, одновременно укреплять общий иммунитет. Отказаться от вредных привычек, гулять на свежем воздухе, соблюдать диету, проводить процедуры закаливания. Всё в Ваших руках!

cosmetikisrael.com

Псориаз — это повышенный иммунитет или пониженный?

Псориаз- это аутоиммунное заболевание. Аутоиммунное заболевание- это агрессия иммунной системы. Иммунная система начинает пожирать собственный орган. При псориазе страдает кожа. Нет понятия повышенный иммунитет. Есть- стимуляция состояния им. системы, модуляция, или баланс и депрессия. Не имеем права стимулировать, или вводить в депрессию, а только нормализовать состояние им. системы. Природы возникновения пока еще не изучено и полностью проявления болезни не излечиваются, а лишь достигается состояние длительной ремиссии.

Псориаз — это что то из области аллергии, а аллергия обычно получается при повышенном иммунитете, это когда иммунная система начинает бороться с собственным организмом. Мне от аллергии смесь трав помогла — цветы фиалки,цветы бузины черной и череда, пила отвар 21 день.

Псориаз довольно таки, странная штука. Говорят что больные псориазом, мало болеют орз,орви выглядят моложе. Врачи говорят что слабый иммунитет, сам до сих пор не могу понять, что такое иммунитет. Аутоиммунные заболевания лечатся, препаратами которые снижают иммунитет. Вот и попробуй разберись, плохой иммунитет или хороший?

www.bolshoyvopros.ru

Как доказательная медицина помогла мне выжить и подобрать индивидуальный алгоритм лечения? (История одной ремиссии).

Псориаз в интимных местах, опыт форума

Форумчане делятся опытом применения средств и методов, которые помогали хоть в какой-то степени, а некоторые и совсем убирали проявления псориаза в интимных местах, в т.ч. на слизистых.

Кухня Пегано. Супы. Часть 3

Содержание: Капустный суп. Польский борщ. Яблочно-тыквенный суп. Ячменный суп. Луковый суп. Овощной бульон. Быстрый морковный суп.

Псориатический артрит. Практический опыт форума

Продолжение статьи о псориатическом артрите. Истории и опыт лечения ПА в изложении самих участников нашего форума.

Смягчающие и увлажняющие средства при псориазе

Рассмотрены средства, смягчающие проявления псориаза, отшелушивающие, увлажняющие и т.п. — любые, которые повышают качество жизни…

Всё началось с одного форума при сайте, созданном человеком из Эстонии в 1999 (предположительно) году. Говорят, что это было ещё раньше, но до нас дошла именно данная версия. Ресурс набирал популярность, но вместе с тем…

Путеводитель по PSORANET

Эта страница со ссылками поможет вам быстро сориентироваться в лабиринте ресурсов PSORANET, подскажет короткую дорогу к той теме, которая для вас сейчас первостепенна.

На этой странице собраны разнообразные полезные ссылки на публикации, сайты друзей, партнёров, просто интересные ресурсы, которые стоит почитать.

Что делать при псориазе и чего делать не следует

Статья для новичков. Советы «по жизни», о подходах к лечению, в какие ловушки лучше не попадать, на какие грабли не наступать, и другие вопросы.

psora.net

Иммунитет к коклюшу после перенесенного заболевания

Восприимчивость к коклюшной инфекции у детей и взрослых очень высокая. Иммунитет при коклюше развивается после перенесенного заболевания и после. Как долго сохраняется иммунитет против коклюша после перенесенного заболевания и после вакцинации?

Коклюш – это инфекционное заболевание. Иммунитет после перенесенного коклюша достаточно стойкий, но можно заболеть и во второй раз около 5% случаев. Восприимчивость к коклюшу утрачивается после перенесенного коклюша вследствие приобретения стойкого пожизненного иммунитета повторные заболевания.

Иммунитет к коклюшу формируется после перенесенного заболевания или после проведения иммунизации против этой инфекции. После перенесенного коклюша остается стойкий иммунитет. У детей первого года жизни при наличии сопутствующих заболеваний рахит, дистрофия и др. и при. Как долго сохраняется иммунитет против коклюша после перенесенного заболевания и после вакцинации? Не смотря на грудной возраст и отсутствие вакцинации, младшая дочка перенесла заболевание намного легче, чем старшая. антител к коклюшу, может быть. Иммунитет к коклюшу формируется после перенесенного заболевания или после проведения иммунизации против этой инфекции.

Мнения о иммунитет к коклюшу после перенесенного заболевания

В том случае, ели используется против аллергии спрей, в составе которого есть только сосудосуживающие компоненты, то это лекарство можно использовать.

dispcutlo.stream

Солнце и море при псориазе

Чтобы продлить ремиссию при псориазе, применяют различные методы – медикаментозное лечение, физиотерапию, народные средства. Болезнь эта незаразна, но требует соблюдения определенных правил. Насколько совместим псориаз и солнце? Есть ли противопоказания для купания в море, бассейне, посещения саун и солярия?

Солнце и море при псориазе

Псориаз – хроническая дерматологическая патология с волнообразным течением. Лечиться приходится долго, а псориатические высыпания причиняют физический и психологический дискомфорт. Многие пациенты задают лечащему врачу вопрос – можно ли загорать при псориазе на солнце?

Солнце, воздух и морская вода помогают быстро устранить проявление псориаза, надолго забыть о неприятных высыпаниях. Ультрафиолет оказывает разрушительное действие на патологические микроорганизмы, подавляет их рост. Если загорать правильно, то укрепляются защитные функции организма – ослабленный иммунитет часто становится причиной развития псориаза.

Но более 5% пациентов страдают фоточувствительной формой псориаза, которая сопровождается сильными аллергическими реакциями на солнечные лучи. Таким людям следует тщательно защищать кожные покровы от воздействия ультрафиолета. Спровоцировать повышенную фоточувствительность могут и некоторые лекарственные средства, которые используют для лечения болезни.

Чем полезны солнечные ванны при псориазе:

  • ускоряется процесс регенерации;
  • заживают открытые раны;
  • ультрафиолет бережно разрушает верхние слои эпидермиса, разрушаются бляшки;
  • уменьшается шелушение;
  • проходит зуд;
  • во время принятия солнечных ванн улучшается приток кислорода в лимфу, что позволяет продлить стадию ремиссии.
  • Получать заряд ультрафиолетом нужно правильно, в противном случае увеличивается риск возникновения меланомы, преждевременного старения. В первый день продолжительность пребывания на солнце – 7–10 минут, постепенно следует увеличивать время до получаса. Самое полезное время для загара – до 11 часов, и после 16 часов. С 12 до 14 часов ультрафиолет наиболее опасен, необходимо находиться в помещении, или смазывать кожные покровы кремом с высокой степенью защиты. После загара пораженные участки можно обработать спреем Скин-Кап – он смягчает кожу, устраняет воспаления.

    Для предотвращения пересыхания кожных покровов следует использовать специальные лосьоны, кремы. Подбирать их может только дерматолог, в составе многих средств присутствуют компоненты, которые могут стать причиной обострения заболевания.

    Можно ли купаться в море при псориазе? Морская вода по составу схожа с человеческой плазмой, способствует ускорению процесса регенерации, дезинфицирует кожу, устраняет бляшки. Помогает ли море от псориаза? Да, существуют специальные санатории на курортах Болгарии, Словении, Крыма, в Краснодарском крае, которые занимаются лечением псориаза. Лучшее место для избавления от дерматологических патологий – Мертвое море.

    Можно ли при псориазе загорать в солярии

    Благотворное влияние искусственного ультрафиолета на дерму с псориатическими высыпаниями доказана многими дерматологами, особенно необходимо эта процедура поздней осенью, зимой, ранней весной. Для лечения применяют коротковолновые лучи и длинноволновые лучи.

  • во время процедуры активизируется синтез эндорфинов, что благотворно сказывается на работе нервной системы;
  • посещение солярия позволяет быстро устранить проявления псориаза;
  • вырабатывается витамин D.

Солярий нельзя посещать во время обострения болезни – организм в этот период ослаблен, кожа обладает повышенной чувствительностью, что может стать причиной ожогов. Рекомендуется посещать солярий при каплевидной форме болезни. Дерматологические патологии лучше лечить в вертикальных соляриях, продолжительность процедуры – 3–6 минут. Проводить сеансы следует через день, общее их количество должно быть не более 25.

Но не всякий солярий подходит для лечения псориаза – слишком интенсивное воздействие ультрафиолета может стать причиной обострения заболевания. Оптимальный вариант – УФ-В длиною 311 мм, УФ-А волны в диапазоне 300–400 мм. Кабина должна быть оснащена рефлектором, который концентрирует лучи, обеспечивает оптимальный уровень облучения.

Перед посещением солярия необходимо посетить косметолога, который подберет средства по уходу за кожей во время сеанса и после процедуры. Нужно проконсультироваться и с лечащим врачом – некоторые лекарственные препараты нельзя сочетать с облучением ультрафиолетом.

Можно ли в аквапарк с псориазом

Водные процедуры способствуют улучшению мышечной системы, укрепляют иммунитет, помогают избавиться от стресса. Поэтому врачи рекомендуют своим пациентам посещать бассейн, аквапарк, но только не во время обострения заболевания.

Перед посещением аквапарка, бассейна, пораженные участки смазать вазелином – он защитит кожу от негативного воздействия хлорированной воды. После плаванья нужно обязательно принять душ, промокнуть кожу мягким полотенцем. Использовать жесткие мочалки и веники при наличии высыпаний на коже нельзя.

Полезно при псориазе посещать сауну или баню – контрастность температур способствует улучшению притока крови и кислорода к коже, запускаются восстановительные процессы в дерме. Высокая температура улучшает обменные процессы, организм быстрее очищается от токсичных отходов, ускоряется отторжение мертвых клеток. После посещения бани практически полностью исчезает зуд.

Чередование высоких и низких температур позволяет скорректировать терморегуляцию, которая часто нарушена у больных псориазом. При регулярном посещении бани повышаются адаптивные ресурсы, укрепляется иммунитет, уменьшается метеозависимость. Полезна баня и при псоритическом артрите – исчезает скованность, улучшается двигательная активность.

Основная проблема при посещении общественных мест – негативное отношение окружающих людей к больным с псориазом. Многие ошибочно считают, что псориаз – заразное заболевание. Перед посещением бассейна, аквапарка, сауны следует взять справку у дерматолога, которая подтвердит неинфекционную природу дерматологической патологии.

Солнечные ванны, солярий, водные процедур – полезные и эффективные средства для устранения бляшек, но они не смогут заменить полноценно комплексное лечение псориаза. Эти методы следует использовать в качестве дополнительной терапии, и только по рекомендации дерматолога.

1psoriaz.net

Генетика псориаза: иммунитет, барьерная функция кожи и GWAS

Со времени открытия ДНК редкое описание заболевания обходится без хоть какой-нибудь ссылки на генетику — хотя бы в виде изучения истории заболевания у родственников. Псориаз не стал исключением. В этой части мы познакомимся с фармакогенетикой и сигнальными путями, связанными с развитием псориаза. Кроме того, мы узнаем, сколько подтипов псориаза насчитали ученые, и разберемся, почему исследования по полногеномному поиску ассоциаций рассказывают только полуправду.

Спецпроект посвящен генетическому кожному заболеванию, от которого страдает около 1% россиян. В статьях спецпроекта мы стараемся подробно, достоверно и интересно осветить это заболевание со всех возможных сторон. В этом нам помогают наши рецензенты: специалист по псориазу, кандидат биологических наук Алёна Золотаренко и врач-дерматовенеролог, кандидат медицинских наук Михаил Бетехтин.

В предыдущих статьях цикла мы уже познакомились с тем, что такое псориаз вообще и каков его патогенез. Теперь настало время генетики. Псориаз — это очень гетерогенное заболевание с точки зрения генетика. Оно часто передается по наследству: наследуемость, по данным эпидемиологических исследований, оценивается в 60–90%. Семь из 10 пациентов, у которых псориаз диагностировали в детстве, могут «похвастаться» семейной историей этой болезни. Если один из близнецов болеет псориазом, то для второго риски достигают 73%, если речь идет о монозиготной паре, и 12–20% в случае дизиготной [1], [2].

Распространенность псориаза варьирует в разных популяциях, и ученые выделяют несколько клинических подтипов болезни в зависимости от возраста человека в момент начала ее развития. Все вышеперечисленные особенности псориаза можно разгадать, пристальнее взглянув на ДНК носителя заболевания. Несмотря на то, что нет определенной мутации, которая обязательно «приговорит» человека к появлению псориаза, существует множество вариантов генов, которые увеличивают риски его развития.

Для выявления связей между вариантами генов и фенотипическими проявлениями нужно провести исследования множества геномов. До 1990-х годов такие работы не проводили, поскольку еще не было подходящей техники [3]. Но теперь полногеномный поиск ассоциаций, или GWAS (genome-wide association studies), стал гораздо более простым делом (рис. 1). В таких исследованиях сравниваются массивы геномов здоровых людей и пациентов с диагностированным заболеванием. Если какой-то из аллелей попадается гораздо чаще у страдающих от болезни, то его считают ассоциированным с ней. На сегодня уже собрана огромная «библиотека» генетических маркеров в форме однонуклеотидных полиморфизмов, или SNP (single nucleotide polymorphism), — отличий в один нуклеотид. Помимо предрасположенности к заболеванию, наличие генетических полиморфизмов может влиять на всасывание, метаболизм и выведение лекарств, а значит, и на их общую эффективность. Из-за этого такие данные оказываются полезны и для фармакокинетических исследований [4].

Рисунок 1. Как устроен GWAS — процесс поиска одиночных нуклеотидных полиморфизмов (SNP), коррелирующих с риском заболевания.

Тем не менее GWAS — не спасение. Он редко дает однозначные ответы, зато подталкивает к дальнейшей работе. Дело в том, что ассоциированные с болезнью варианты отнюдь не всегда вызывают заболевание напрямую, и причинно-следственные связи развития болезни приходится проверять и перепроверять [1].

Статистическая сила GWAS

Из-за относительно высокой наследуемости псориаза по всему миру было проведено немало генетических исследований, в которых искали гены, влияющие на риск развития заболевания. GWAS помогают внести хоть какую-то ясность в запутанный патогенез псориаза, поскольку их результаты позволяют выявить «основных подозреваемых» — гены, изменения в которых чаще встречаются у больных, а значит, связаны с развитием этой патологии.

В первой статье цикла уже упоминались PSORS (psoriasis susceptibility loci) — участки, ассоциированные с риском развития псориаза [5]. В целом GWAS выявили около 50 участков предрасположенности к псориазу [6]. Хотя каждая такая область охватывает несколько генов, исследователи выделили в пределах каждого локуса и отдельные гены, которые считают наиболее правдоподобными «виновниками» заболевания с биологической точки зрения — с учетом функции кодируемых ими белков [1]. Вклад генов, обнаруженных GWAS, в наследуемость болезни составляет для европейцев менее 25% [7] — правда, это может быть связано с тем, что с помощью GWAS трудно «засечь» редкие варианты генов, ассоциированных с риском псориаза.

Однако генетические факторы риска — это вовсе не приговор. Если у человека есть вариант гена, ассоциированный с риском псориаза, это отнюдь не значит, что заболевание у него разовьется. Например, у большинства носителей аллеля HLA-Cw6 — самого «мощного» фактора предрасположенности — псориаза таки нет [3].

Теперь ст?ит, наконец, посмотреть, какие же гены влияют на псориаз. За основу псориаза всё чаще принимают нарушение взаимодействия между иммунными клетками и резидентными клетками кожи (рис. 2) [8]. При этом аллели, выявленные как «факторы риска», могут быть активны только в одном типе клеток — например, в клетках кожи или в каком-то типе иммунных клеток, — а могут функционировать и в разных типах клеток. Таким образом, чтобы разобраться в том, что такое псориаз с генетической точки зрения, нужно вместе сложить как минимум три части пазла: врожденный иммунитет, приобретенный иммунитет и барьерную функцию кожи [1]. Иллюстрацией врожденного иммунитета послужит путь сигналинга NF-kB; примером адаптивного станут гены, вовлеченные в процесс презентации антигена; и наконец разговор зайдет о генах, чьи продукты важны для поддержания барьерной функции кожи.

Конечно, «частей пазла» гораздо больше, и GWAS выявил множество локусов предрасположенности к псориазу, связанных с другими молекулярными каскадами. Однако эти три темы — самые главные.

Рисунок 2. Модель псориаза. Полиморфизм генов, вовлеченных в поддержание барьерной функции кожи и иммунной защиты, определяет результат действия окружающей среды. Сколько антигенов проникнет в организм, возникнет ли воспаление вследствие повреждения или активации кератиноцитов и будут ли привлечены в этот участок иммунокомпетентные клетки, часто зависит от генотипа. В итоге под воздействием незнакомых внешних антигенов или аутоантигенов, похожих на чужеродные молекулы, у некоторых людей могут активироваться каскады адаптивного иммунитета. Развивается иммунный ответ, Th1- и Th17-клетки (Т-хелперы) секретируют цитокины, что влечет за собой активацию кератиноцитов. Так процесс зацикливается, и воспаление становится хроническим.

Врожденный иммунитет: сигнальный путь NF-kВ

В развитии псориаза важную роль играет врожденный иммунитет. Так, с помощью данных GWAS, для европейской популяции были определены гены в сигнальных каскадах врожденного иммунитета, связанные с патогенезом псориаза. Многие из них уже знакомы читателю по статье «Патогенез псориаза: Т-хелперы, цитокины и молекулярные шрамы»: гены каскада NF-kB (например, REL, TNIP1, NFKBIA и CARD14), участники путей регуляции Т-клеток (например, RUNX3, IL13, TAGAP, ETS1 и MBD2) и противовирусного сигналинга (например, IFIH1, DDX58 и RNF114) [9]. Работа этих генов разобрана на картинках ниже.

Как же на развитие этой болезни могут влиять гены, кодирующие различные молекулы из сигнального каскада NF-kВ, который мы выбрали в качестве примера? Путь NF-kB в основном регулирует клеточный ответ на стресс, например, на инфекции [10]. Также он играет важную роль в воспалении и апоптозе. Неоднократно было показано, что этот сигнальный путь активирован в коже, пораженной псориазом. NF-kВ — это ключевой фактор транскрипции в иммунных реакциях (во всех типах клеток, не только в иммунных). Он находится в цитоплазме клетки в комплексе со своим ингибитором IkB. Многие клеточные рецепторы иммунной сигнализации вызывают активацию сигнального каскада NF-kВ. После связывания активирующего лиганда с поверхностным рецептором происходит опосредованная адапторными белками передача активирующего сигнала в клетку, ингибитор IkB фосфорилируется IkB-киназой (IKK) и следует на деградацию, а освобожденный NF-kВ направляется в ядро, где и индуцирует экспрессию генов, связанных с воспалением [6].

Сам по себе NF-kВ — димер, в состав которого могут входить разные субъединицы: p50, p52, RelA(p65), Rel-B, c-Rel. Ген c-Rel находится в локусе предрасположенности к псориазу. Вдобавок c-Rel может непосредственно регулировать рост кератиноцитов и прохождение ими клеточного цикла.

Одним из важных адапторных белков, регулирующих активацию NF-kB, является белок CARD14 из семейства CARD. Исследования показали роль белков этого семейства в развитии псориаза, а также других воспалительных заболеваний. Из всех белков семейства (CARD6,8,9,10,11,14) именно CARD14 наиболее важен для развития псориаза (рис. 3) и, пожалуй, наименее изучен. Ученые обнаружили, что его ген входит в один из локусов предрасположенности к псориазу, PSORS2, а белок синтезируется в кератиноцитах и эндотелиальных клетках. Мутации в CARD14, ведущие к появлению заболевания, активируют сигналинг NF-kB и производство некоторых воспалительных цитокинов и хемокинов в обоих типах клеток [6]. На этом мы не прощаемся с CARD14 — он еще пригодится нам в разговоре про подтипы псориаза.

Рисунок 3. Сигнальный путь с участием CARD14 в некоторых типах псориаза — например, генерализованном постулярном (о нём рассказано ниже, в тексте). Мутации в гене CARD14 приводят к активации сигналинга NF-kB в кератиноцитах, а это индуцирует секрецию хемокинов, в том числе IL-36G, IL-8 и CCL20. В результате к месту воспаления привлекаются воспалительные клетки, и развивается заболевание. Условные обозначения: DC — дендритные клетки, KC — кератиноциты, Neutro — нейтрофилы, Th17 — Т-хелперы 17.

Адаптивный иммунитет: презентация антигена

Хотя нарушения в генах врожденного иммунитета увеличивают риск возникновения псориаза, гены адаптивного иммунитета тоже вносят свою лепту в развитие заболевания. Согласно генетическим исследованиям, локус, играющий самую важную роль в предрасположенности к псориазу у населения Европы и Китая, — это HLA-Cw6. Он входит в PSORS1 и, в зависимости от изучаемой популяции, встречается у каждого пятого, а то и каждого второго пациента с псориазом. HLA-Cw6 — это один из аллелей гена рецептора HLA-C, относящегося к главному комплексу гистосовместимости I (MHCI). Белки MHCI располагаются на ядросодержащих клетках и являются ключевыми молекулами иммунного надзора. Они представляют внутриклеточные пептиды цитотоксическим Т-клеткам иммунной системы (рис. 4). Если антиген оказывается чужеродным, то следует немедленная реакция: иммунные клетки избирательно убивают только эти поврежденные или зараженные клетки.

Рисунок 4. Схема взаимодействия Т-клетки с антигенпредставляющей клеткой. Выделены белки, ассоциированные с аутоиммунитетом и псориазом. После формирования иммунологического синапса между Т-клеткой и антигенпредставляющей клеткой происходит активация Т-клетки, которая находится под контролем сложной сети положительных и отрицательных (окрашены зеленым цветом) регуляторов. Красным отмечены белки с повышенной экспрессией в псориатических бляшках. Среди них — Т-клеточный рецептор (TCR), ?-цепь CD3, CD4, CD8, ?-цепь рецептора IL-2 (IL-2R?, CD25), LFA1 (lymphocyte function-associated antigen 1), LCK, SHB (SRC homology 2 (SH2)-domain-containing transforming protein B), FYB (FYN-binding protein) и WIP (Wiskott-Aldrich syndrome (WASP) interacting protein).

Некоторые из отрицательных регуляторов активации Т-клеток связаны с аутоиммунным ответом у человека: CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4), PDCD1 (programmed cell death 1), SLC9A3R1 (solute-carrier family 9, isoform 3, regulator 1), PSTPIP1 (proline-serine-threonine phosphatase-interacting protein 1) и SUMO4 (small ubiquitin-like modifier 4 protein).

Кроме того, в животных моделях псориаза и аутоиммунных заболеваний были обнаружены отрицательные регуляторы активации Т-клеток: CTLA4, PDCD1, SHP1 (SH2-domain-containing protein tyrosine phosphatase 1), IkB, PAG (phosphoprotein associated with glycolipid-enriched membrane domains) и CSK (carboxy-terminal SRC kinase). Транскрипционные факторы RUNX1 (runt-related transcription factor 1) и RUNX3 участвуют в регуляции транскрипции нескольких из активируемых белков (TCR, CD3, CD4, CD8 и LFA1) и негативных регуляторов (PDCD1 и SLC9A3R1), что обозначено на рисунке красным текстом.

Другие молекулы, связанные с аутоиммунными или воспалительными заболеваниями у человека, — это ICAM1 (intercellular adhesion molecule 1), CD45, PTPN22 (protein tyrosine phosphatase non-receptor type 22), WASP и пирин (pyrin).

Несколько крайне важных для активации Т-клеток молекул оказались эффективными мишенями для терапии псориаза у человека. ARP (actin-related protein), CDC42 (cell-division cycle 42), ERM (ezrin, radixin и moesin), IFN-? (интерферон-?), NFAT (nuclear factor of activated T cells), PI3K (phosphatidylinositol 3-kinase), STAT (signal transducer and activator of transcription), TNF (tumour-necrosis factor), TNFR2 (TNF receptor 2), ZAP70 (?-chain-associated protein kinase of 70 kDa).

Ученые связали с предрасположенностью к псориазу и полиморфизмы гена ERAP1 [6]. Он кодирует аминопептидазу 1 эндоплазматического ретикулума, тоже вовлеченную в процесс презентации пептидов на MHCI.

Была выявлена важная роль оси IL23—Th17 в развитии псориаза: в частности, генов TNFAIP3, IL23R, IL12B, TRAF3IP2, IL23A и STAT3 (рис. 5). Как оказалось, Th17 в очаге воспаления выделяют цитокины IL-1, IL-17 и другие молекулы, которые воздействуют на кератиноциты, тем самым активируя их [9], [11]. Эта находка позволила разработать препараты-ингибиторы IL-23 или IL-17, которые с разной долей успеха могут применяться в клинической практике. И об одном таком препарате пойдет речь в главе про фармакогеномику.

Рисунок 5. На стыке генетики и иммунологии псориаза. Дендритные клетки в дерме выполняют антигенпредставляющую функцию, активируя Т-клетки (основных бойцов адаптивного иммунитета). Производимые Т-клетками цитокины активируют кератиноциты, приводя к выделению различных защитных белков — дефензинов, псориазина и других. Если человек является носителем варианта HLA-Cw6, активация может быть избыточной. Кроме того, если у человека присутствуют варианты генов TNFAIP3, TNIP1 и другие, ассоциированные с псориазом, также может наблюдаться избыточная активация иммунных клеток: контакт с патогенами запускает избыточную работу рецепторов, которые их распознают (TLR) и активируют регуляторный белок NF-kB, что приводит к чрезмерному воспалению.

В центре: Большинство Т-клеток в дерме — хелперные CD4+ (выделены фиолетовым цветом); большинство из них — Т-хелперы 1-го типа (Th1), но некоторые секретируют и IL-17 (Th17, Т-хелперы 17-го типа, желтый ореол вокруг клетки). Большинство эпидермальных Т-клеток — Т-киллеры CD8+ (Tc1, зеленые), секретирующие IL-1, и Tc17, секретирующие IL-17 (выделены желтым ореолом).

Справа вверху: Роль аллеля HLA-Cw6 в увеличении предрасположенности к псориазу связана с процессами антигенпрезентации между дендритными клетками (DC), кератиноцитами (KC) и Т-киллерными клетками 1-го и 17-го типов.

Справа внизу: Макрофаги (МФ, оранжевый цвет) и дендритные клетки экспрессируют рецепторы к TNF и Toll-подобные рецепторы (TLR), которые запускают сигнальные каскады активации NF-kB. Белки, кодируемые генами TNFAIP3 (А20) и TNIP1 (ABIN1), способны блокировать эти сигнальные каскады.

Слева: Клетки Th1 активируют дендритные клетки, продуцируя IFN-?. Активированные DC производят IL-23A и IL-12B — цитокины, которые связываются с рецептором IL23 (IL23R) на поверхности Th17. Полиморфизмы всех перечисленных генов могут быть связаны с повышенной предрасположенностью к псориазу. IL-17 и IL-22 регулируют врожденные механизмы иммунной защиты кератиноцитов (синтез дефензинов, псориазинов S100A7 и других белков, чья экспрессия повышена в псориатических бляшках). Кроме того, IL-22 может усиливать пролиферацию кератиноцитов и/или изменять их дифференцировку.

Генетика и барьерная функция кожи

Как уже отмечалось в предыдущих статьях, псориатические поражения отличаются от здоровой кожи на клеточном уровне. Они характеризуются измененной дифференцировкой кератиноцитов и неполноценной кератинизацией, в том числе и нарушением образования ороговевшего слоя клеток. Потеря воды через кожу у больных псориазом больше, чем у здоровых. Хотя основной молекулярный механизм этой особенности пока не ясен, считается, что здесь «виноваты» кератиноциты, которые не справляются с возложенной на них задачей по поддержанию барьерной функции.

Сами кератиноциты рогового слоя в здоровой коже погружены в липидный матрикс, который поддерживает барьерные функции кожи. Образно такую структуру сравнивают с кирпичами, скрепленными друг с другом строительным раствором. При развитии же псориаза липидный профиль меняется, количество липидов снижается, и, следовательно, барьерная функция нарушается [12], [13].

При псориазе синтез белков в роговом слое оказывается разбалансированным по сравнению со здоровой кожей. Многие гены, мутации в которых приводят к развитию псориаза, входят в комплекс генов дифференцировки эпидермиса (epidermal differentiation complex) [14]. Например, экспрессия ранних маркеров дифференцировки — инволюкрина, корнеодесмозина (CDSN), цистатина А, малых богатых пролином белков и трансглутаминазы 1 увеличивается, тогда как экспрессия поздних маркеров дифференцировки, таких как лорикрин и филаггрин, уменьшается. Из-за этого внешний ороговевший слой клеток формируется не так, как надо, что может влиять и на барьерную функцию кожи [15].

Бета-дефензины — это пептиды, обладающие широким спектром антимикробной активности и ответственные за поддержание химического барьера кожи. Обнаружено, что относительный риск псориаза увеличивается при наличии в геноме каждой дополнительной копии гена человеческого бета-дефензина 2 (hBD-2) — DEFB4 (свыше первых двух копий). Иными словами, если в геноме присутствует избыточное количество генов бета-дефензинов, вероятность развития псориаза увеличивается.

Как показали исследования геномов европейцев и китайцев, большую роль в развитии псориаза играет и группа LCE-генов (генов «позднего рогового конверта», late cornified envelope) — она тоже входит в комплекс генов дифференцировки эпидермиса (рис. 6). LCE-кластер из 18 генов кодирует белки рогового слоя эпидермиса. Особое внимание в контексте разговора о псориазе нужно обратить на гены LCE3C и LCE3B, входящие в PSORS4 [7]. Предполагается, что делеции этих генов ухудшают восстановление барьерной функции кожи после травмы [9]. Однако, как признают ученые, такие рассуждения сейчас больше похожи на спекуляцию: частота встречаемости делеций в общей популяции тоже очень высока — около 60–70%. Возможно, эти мутации возникли не на пустом месте и даже помогли с эволюционной точки зрения. Так, если после незначительной травмы кожный барьер восстановится не полностью, и через него в организм попадут антигены, они, с одной стороны, не вызовут серьезного заражения, а с другой — подстегнут работу иммунной системы [15].

Рисунок 6. Продукция белков hBD-2 и LCE2 в коже. а — Белок hBD-2 в норме не синтезируется (слева), а при псориазе синтезируется активно (справа). Масштаб — 100 мкм. б — Продукция белка LCE2 в нормальной коже. Стрелочки указывают на антитела к LCE2, меченые золотом, выявляющие ороговевшие оболочки здоровой кожи. Метод — иммуноэлектронная микроскопия, масштаб — 200 нм.

Такой разный псориаз: подтипы болезни

Исследования геномов пациентов с псориазом показали, что, скорее всего, это не одно заболевание, а несколько схожих. Такой вывод не стал большим сюрпризом. Уже давно отмечали, что у пациентов псориаз появляется в разное время: или в молодом возрасте, или после 40 лет. Соответственно, ученые разделили псориаз на подтип 1 и подтип 2, которые оказались различны и генетически. GWAS показали, что предрасположенность к подтипу 1 связана в первую очередь с локусом HLA-C. С риском развития 2-го подтипа сильнее всего коррелирует полиморфизм IL1R1. К сожалению, пока что неясно, как генетические особенности влияют на возраст проявления болезни у пациента. Для ответа на этот вопрос нужны дополнительные исследования [9].

Есть и другое деление псориаза на подтипы. Например, в 1910 году был впервые задокументирован случай генерализованного пустулезного псориаза (generalized pustular psoriasis, GPP), необычного по своим симптомам варианта этой болезни. Его обычно сопровождают системные симптомы вроде лихорадки, и он может даже угрожать жизни пациента. Проявляется GPP в любом возрасте, и спровоцировать его развитие могут инфекции, беременность, гипокальциемия, связанная с гипотиреозом, и медикаменты. Целый век причины болезни оставались неизвестными, поскольку симптомы и триггеры появления бляшек были слишком разнообразными. Только несколько лет назад установили, что все случаи этого подтипа болезни объединяет генетический «фон»: мутации в генах IL36RN и CARD14 [9], [16].

Путь к лекарству: фармакогеномика

У тех, кто впечатлился количеством участков предрасположенности к псориазу, выявленных GWAS, может возникнуть вопрос: а зачем это всё было, помимо любви к науке и воссозданию целостной картины мира (а также некоторой помощи в предсказании проявления и течения заболевания)? Ответом будет особое направление фармакологии — фармакогеномика, изучающая восприимчивость пациента к тем или иным вариантам лечения в зависимости от его генетических особенностей. Результаты генетических исследований вполне можно преобразовать в помощь людям, страдающим от псориаза: создать лекарства, нацеленные на те белки или гены, в которых были обнаружены мутации, и разобраться, почему возникают определенные побочные эффекты в ответ на лечение.

Фармакогеномика псориаза всё еще находится на «младенческой» стадии развития. Однако заявка на движение в сторону введения персонализированной медицины в клинической практике уже была сделана. Цель фармакогеномики — разделить пациентов по результатам геномного теста и подобрать терапию, специфическую для каждой выделенной группы. В идеале лечение для каждого человека с псориазом вообще окажется персонализированным, или стратифицированным. Лекарственная терапия каждому пациенту будет подбираться на основании его уникальных характеристик, а не по среднестатистическим характеристикам всей популяции. Если говорить по-простому, то благодаря такому подходу удастся назначить правильный препарат для «правильного» пациента в правильной дозе и в нужное время [4], [17].

Голубой мечтой пока остается прогностическое использование генетического теста у каждого пациента ab initio. В идеале по его результатам можно было бы предсказать заранее, какой препарат окажется эффективнее и каких потенциальных осложнений от лекарств ожидать. Кроме того, это ускорило бы лечение и снизило бы его стоимость. Именно такую стратегию считают наиболее перспективной сами ученые [18]. Но для ее реализации необходима коммуникация не только внутри научного сообщества. В Великобритании, например, уже 20 лет проходят международные конференции под слоганом «Псориаз: От гена к клинике» (Psoriasis: From Gene to Clinic), где ведущие клиницисты, ученые, представители фармацевтической и биотехнологической промышленностей обсуждают последние генетические новости и их применение во врачебной практике [19].

Хотя до полностью персонализированной медицины еще далеко (как в случае с псориазом, так и относительно других заболеваний), GWAS всё же принеcли свои плоды.

Одно из крупнейших и наиболее полных фармакогенетических исследований в области псориаза посвящено изучению эффективности лечения метотрексатом (methotrexate). Это цитостатический препарат, оказывающий иммуносупрессивное действие на организм. С ответом на метотрексат оказались связаны три SNP в гене ABCC1 и два в гене ABCG2. Однако не было обнаружено строгой взаимосвязи между клиническим исходом лечения и полиморфизмами четырех других генов, которые кодируют ферменты внутриклеточного метаболизма этого препарата. Кроме того, были определены и несколько генов, чьи аллели могут быть ассоциированы с токсичностью препарата или плохим клиническим ответом на него.

Другой препарат, привлекший внимание ученых-генетиков, — ацитретин (acitretin), синтетический ретиноид. У него множество побочных эффектов, в том числе гиперлипидемия и тератогенность, поэтому он используется как препарат второй линии лечения тяжелых форм псориаза. Предсказать ответ пациентов на этот препарат, как оказалось, можно с помощью анализа полиморфизмов генов аполипопротеина Е (APOE) и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).

Еще один интересный препарат — устекинумаб (ustekinumab), моноклональное антитело, нацеленное на общую субъединицу интерлейкинов IL-12 и IL-23 — p40. Установили, что синтез субъединицы р40 увеличивается при развитии псориаза. Препарат ингибирует воспалительные сигнальные пути с участием IL-12/23 (рис. 7) [20], которые играют немаловажную роль в патогенезе хронического воспаления эпителия и о которых «биомолекула» уже рассказывала во второй статье цикла [21]. Роль IL-12 трудно переоценить, ведь с помощью его секреции дендритные клетки могут «направить» наивные Т-клетки на путь Th1. IL-23 в предполагаемых схемах патогенеза псориаза долгое время не фигурировал. До тех пор, пока не обнаружилось, что этот цитокин связан с новым типом Т-клеток — Th17. Сейчас уже ясно, что иммуногенетическая связь IL-23 и развития псориаза довольно сильна, и идентифицированы полиморфизмы, ответственные за это.

Было проведено несколько исследований того, как меняется экспрессия генов после одной инъекции ингибитора IL-12/23, устекинумаба. По экспрессии, как считают ученые, можно предсказать, пройдет ли лечение данного пациента успешно или он не ответит на препарат [7].

Рисунок 7. Ось генов IL-23, связанная с псориазом. IL-12 и IL-23 похожи: у них есть одинаковая субъединица р40 и одинаковая цепь в их гетеродимерном рецепторе IL-12RB1. Оба цитокина передают сигнал через каскад JAK-STAT. На этом их сходства заканчиваются. Помимо множества структурных различий, передача сигнала через каждый из них ведет к активации разных молекул.

На рисунке молекула, выделенная полужирным шрифтом с подчеркиванием, — это белок, чьи гены ассоциированы с псориазом. Псориаз изначально считался Th1-опосредованной болезнью, и поэтому влияние оси IL-12 должно было быть главным. С накоплением новых данных стало ясно, что ось IL-23 и ответ через Th17-клетки важнее. Многие части оси IL-23 генетически ассоциированы с псориазом, в том числе сам IL-23, его рецептор и дальнейший путь передачи сигнала.

Где же истина, или почему результаты разных GWAS часто противоречат друг другу

Окончательные выводы по генетической основе псориаза делать еще рано — несмотря на то, что с помощью GWAS было найдено множество генов, ассоциированных с этой болезнью. На самом деле в результатах многих GWAS есть противоречия и ограничения, наложенные и предметом исследования, и методами исследования.

В первую очередь, псориаз — это очень сложное, комплексное заболевание, характеризующееся значительной фенотипической гетерогенностью. В его развитии принимает участие множество взаимовлияющих генетических и негенетических факторов. Ожидать, что прочтение ДНК сразу покроет все белые пятна в изучении псориаза, было бы неразумно.

Немало вопросов возникает и по отношению к дизайнам самих работ. К примеру, большинство работ ретроспективны, то есть в них анализируются результаты предыдущих исследований и собранный другими авторами исходный материал. Кроме того, количество пациентов-участников во многих публикациях довольно мало. Используются и разные критерии успешности лечения. Наконец, иногда в одном исследовании смешивают представителей разных этнических групп или пациентов, принимавших разные лекарства, — конечно, это тоже влияет на результат генетического анализа [71]. Будем надеяться, что в ближайшее время появятся крупномасштабные исследования, проведенные в однородных популяциях.

Однако есть и еще одно объяснение того, почему анализ первичного генетического материала не дает всех ответов, — это эпигенетика. Именно в ней причина того, что из двух монозиготных близнецов (обладающих одинаковыми генотипами) псориаз иногда возникает только у одного. Из-за внешних воздействий экспрессия генов может меняться, и инструментов такой регуляции множество: метилирование ДНК, химические модификации гистонов, микроРНК. Среди эпигенетических факторов, ответственных за патогенез и/или прогрессирование псориаза, называют условия окружающей среды, воздействие различных инфекционных агентов (особенно стрептококков группы А), психологический стресс, курение, ожирение, чрезмерное употребление алкоголя, применение ряда лекарств, включая нестероидные противовоспалительные средства и иммуномодуляторы, и многое другое [8], [11], [22]. Захватывающие детали влияния эпигенетики на развитие псориаза ждут вас уже в следующей статье цикла!

biomolecula.ru

Признаки у мужчин и женщин

Особенности болезни у мужчин

  • сухость и стягивание кожи в области пораженных участков;

  • При длительной ремиссии псориатические высыпания становятся бледными и перестают шелушиться и вызывать дискомфорт. Несмотря на то, что псориаз носит хронический характер, ранняя диагностика дает возможность своевременно начать лечение и не допустить частых рецидивов заболевания. Кроме того, главной угрозой всех видов кожных дерматозов является крепкий иммунитет и здоровый образ жизни.

    Распространенные причины появления высыпаний:

    Первые признаки заболевания

    Симптомы у мужчин и женщин на ранней стадии:

  • хроническая усталость и постоянное чувство слабости;

  • Чешуйчатый лишай возникает под воздействием внешних раздражителей, на фоне чего происходит аномальная реакция организма, что приводит к нарушению верхнего слоя эпителия. У мужчин и женщин первые признаки псориаза могут проявляться совершенно одинаково. Отличия могут зависеть лишь от степени поражения, особенности сыпи, а также индивидуальных особенностей организма в каждом отдельном случае.

    Признаки женского псориаза

    У женщин при псориазе часто поражаются складки кожи под грудью, что может быть спровоцировано обострением заболевания в период менопаузы при гормональных сбоях в организме.

    В некоторых случаях сыпь может сливаться в дугообразные островки.

    Классификация болезни

    Проявление заболевания в той или иной степени зависит от разновидности патологических процессов. В научной медицине чешуйчатый лишай принято разделять на:

    • простую непустулезную форму;

    У мужчин псориаз непустулезной формы начинается постепенно, отличается систематическими признаками и переходит в хроническую форму патологических процессов. Впоследствии болезнь может перерасти в эритродермическую форму псориаза, при которой поражается большая часть тела.

    Стоит также выделить отдельную категорию себорейного и «обратного псориаза», для которого характерным признаком является обильная сыпь в области сгибов конечностей.

    Когда псориатические высыпания активно распространяются по всему телу и их количество постоянно увеличивается, такой признак псориаза у мужчин может сигнализировать о том, что заболевание распространилось на внутренние органы.

    Общая характеристика высыпаний на коже головы и тела

    Структурные изменения кожных покровов происходят на фоне замедления процесса созревания клеток эпидермиса, приводящего к ороговению кожи. При поражении волосистой части головы, заболевание проявляется в виде сильного шелушения кожи, напоминающее перхоть. Стоит отметить, что сами волосяные луковицы не страдают. Высыпания могут распространяться на участки кожи за ушами и на шею.

    Факторы, которые провоцируют высыпания

    В группу риска заболеть псориазом чаще всего попадают женщины и мужчины с генетической предрасположенностью. Однако существует целый ряд раздражающих факторов, которые могут стать причиной заболевания:

    • тонкая кожа, склонная к сухости;

    В профилактических целях при малейших признаках болезни следует регулярно проходить обследования у дерматолога, а также проходить курс витаминотерапии для поддержания защитных свойств организма.

    psoriaz.me

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *